Behandlung von chronischen Immunerkrankungen durch gezielte Modulation bestimmter Immunzellen

Therapeutische Modulation von Th17.1 getriebenen chronischen Immunerkrankungen

© Fraunhofer CIMD

Immunerkrankungen umfassen eine Vielzahl von Krankheiten wie z. B. chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, multiple Sklerose und Sarkoidose, aber auch weitere Erkrankungen unterschiedlicher Organsysteme mit der wesentlichen pathophysiologischen Gemeinsamkeit der Fehlregulation des Immunsystems. Die chronischen Entzündungsvorgänge im Rahmen all dieser Erkrankungen schädigen befallene Organe, erhöhen das Herzinfarkt-, Schlaganfall- und Krebsrisiko und führen zu Leistungsminderung, Abgeschlagenheit und Erschöpfung. Daher sind Immunerkrankungen mit erheblichen Einschränkungen für die Patienten verbunden. Etwa 8 Prozent der Weltbevölkerung sind betroffen. Allein im deutschsprachigen Raum leiden mehr als 5 Millionen Menschen an Immunerkrankungen.

Bisherige Therapien basieren zumeist auf Immunsuppression

Immunerkrankungen werden bisher meist symptomatisch mit Medikamenten, die das Immunsystem des Patienten unspezifisch unterdrücken, therapiert; eine ursächliche und im Idealfall individualisiert-kurative Therapie ist derzeit nicht möglich. Durch den meist chronischen Verlauf sind Immunerkrankungen mit erheblichen Einschränkungen für die betroffenen Patienten verbunden und diese benötigen in der Regel eine langfristige, medikamentöse, immunsuppressive Therapie. Sowohl hinsichtlich der Pathophysiologie als auch möglicher therapeutischer Zielstrukturen besteht hoher Forschungsbedarf.

T-Helferzellen und deren Subtypen

Naive T-Helferzellen (Th) differenzieren sich nach Antigenstimulation kontextabhängig in verschiedene Subtypen, die sehr unterschiedliche Immunantworten bedingen. Seit Langem sind Th1-, Th2- und regulatorische T-Zellen (Treg) bekannt, in jüngerer Zeit kamen neue Subtypen hinzu, unter anderem Th17-Zellen.

Klassische Th17-Zellen gelten mittlerweile als organschützende T-Zellen, die die Gewebshomöostase fördern, wohingegen Th17.1-Zellen als hoch pathogen beschrieben werden. Th17.1-Zellen produzieren entzündungsfördernde Zytokine und propagieren Autoimmunität. Insbesondere für chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, multiple Sklerose und Sarkoidose wurde eine zentrale Rolle der Th17.1-Zellen beschrieben. Bei all den genannten Erkrankungen besteht ein klinischer Bedarf für neue, zielgerichtete Therapiestrategien, die die konventionelle immunsuppressive, nebenwirkungsreiche Therapie ersetzen. Bisher gibt es keine auf Th17.1-Zellen speziell abzielende Therapie. Die Th17.1-Immunantwort kristallisiert sich zunehmend als ein zentraler Pathomechanismus zahlreicher chronisch entzündlicher Erkrankungen heraus. Die klassischen Immunmodulatoren wie Kortikosteroide, Azathioprin, Methotrexat oder Cyclophosphamid haben nur eine geringe Wirkung auf die Th17-Immunantwort und diese wird zudem mit erheblichen Nebenwirkungen erkauft. Die neuen Biologika können zwar zielgerichtet einzelne, zentrale Zytokine der Th17.1-Immunantwort ausschalten, dies scheint jedoch die Th17.1-Immunantwort nicht überzeugend einzudämmen, sodass nach wie vor ein erheblicher klinischer Bedarf zur Entwicklung neuer Th17.1-Immunmodulatoren besteht.

Transkriptionsfaktoren von Th17.1-Zellen als Ziel therapeutischer siRNA Moleküle

Im Rahmen dieses Forschungsprojekts sollen mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung elementare Transkriptionsfaktoren von Th17.1-Zellen identifiziert werden, die ein Ziel therapeutischer siRNA-Moleküle (si = small interfering) darstellen könnten. Hierzu soll in Kooperation mit der Yale University eine Einzelzell-Sequenzierung von Zellen von Sarkoidosepatienten und gesunden Probanden erfolgen. Nach Identifikation geeigneter Transkriptionsfaktoren werden in Zusammenarbeit mit Kooperationspartnern aus der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) geeignete siRNA-Moleküle konstruiert und produziert. Die Wirksamkeit der siRNAs wird dann in einem weiteren Schritt in zellbiologischen Experimenten überprüft. siRNA-Kandidaten, die hierbei eine optimale Wirkung zeigen, werden dann zur Weiterentwicklung in In-vivo-Modellen für die Sarkoidose und der chronisch entzündlichen Darmerkrankung getestet. Neben der Testung der therapeutischen Wirksamkeit und Wirkungsweise der siRNA Moleküle soll in diesen Modellen auch mehr Verständnis zu Th17- und Th22-vermittelten Mechanismen der Gewebshomöostase generiert werden.

Chronisch entzündliche Erkrankungen, bei denen die Th17.1-Immunantwort eine ausschlaggebende Rolle spielt, könnten durch gezielte therapeutische Modulation dieser Zellpopulation möglicherweise besser und wirksamer behandelt werden als bisher. Darüber hinaus sollen die siRNA-Moleküle über Nanopartikel-basierte Verpackungssysteme effizienter und nebenwirkungsärmer zur Zielzelle transportiert werden.

Die Projektpartner arbeiten Hand in Hand an den einzelnen Projektschritten

In Kooperation mit der Yale University werden im ersten Schritt Zielstrukturen identifiziert, gegen die im zweiten Schritt zusammen mit der MHH die entsprechenden siRNA-Moleküle entwickelt werden. Die entwickelten Moleküle werden dann am Fraunhofer ITEM auf ihre Funktionsfähigkeit hin getestet. Anschließend wird der Einfluss der neu generierten siRNA-Moleküle auf Th17.1-Zellen von Sarkoidose-Patienten ebenfalls am Fraunhofer ITEM untersucht. Abschließend werden die siRNA-Moleküle in zwei In-vivo-Modellen (Sarkoidose und Colitis) getestet (Fraunhofer ITEM und Fraunhofer IZI). Zudem wird in einer Zusammenarbeit mit dem Partnerinstitut Fraunhofer IAP-CAN parallel die Entwicklung eines im Menschen einsetzbaren Nanopartikel-basierten Verpackungssystems vorangetrieben.

Ausblick

Das Potenzial dieses Projekts liegt in der Entwicklung von siRNA-Molekülen für den therapeutischen Einsatz im Menschen. Bisher war der klinische Einsatz von RNA-Molekülen durch unerwünschte Nebenwirkungen erheblich limitiert. Die Entwicklung von Nanopartikel-basierten Verpackungssystemen hat dieses Feld jedoch revolutioniert. Im Gegensatz zu den Biologika können siRNA-Moleküle intrazelluläre Transkriptionsmoleküle ausschalten. Dieser Ansatz ist somit komplementär zu den Biologika zu sehen. Das gemeinsame Ziel ist es, nach Abschluss des Projekt alle notwendigen Vorarbeiten und Ergebnisse für eine erste Anwendung im Menschen vorweisen zu können.