Zelltherapeutika

Zell- und Gentherapien sind innovative Behandlungsmethoden, die kurative Ansätze für schwere, bisher nicht heilbare Krankheiten ermöglichen. Neben der hämatopoetischen Stammzelltransplantation wurden in den letzten Jahren auch Therapien mit genetisch modifizierten Zellen als Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMPs) in den USA und Europa zugelassen. Diese CAR-T-Zelltherapien, bei welchen patienteneigene T-Zellen mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) modifiziert werden, finden bisher fast ausschließlich in der Krebstherapie Anwendung.

CAR-T-Zelltherapie

Zugelassene CAR-T-Zelltherapeutika wie auch die große Mehrheit sich in Entwicklung befindlicher, neuer CAR-T-Zellen basieren auf der stabilen gentechnischen Modifizierung patienteneigener Zellen mittels viraler Vektoren. Da die CAR-T-Zelltherapie eine sehr junge Methode ist, sind die Langzeitfolgen durch beispielsweise Off-Target-Effekte wenig untersucht. Des Weiteren kommt es durch persistente CAR-T-Zellen zu starken Nebenwirkungen. Eine Alternative zur stabilen Veränderung ist die vorübergehende Modifikation von Zellen mittels einer für das CAR-Protein kodierenden Boten-RNA (mRNA).

Ein Transfer des Therapieansatzes der CAR-T-Zelltherapie auf Infektionskrankheiten, Autoimmunerkrankungen und Fibrose ist Stand der gegenwärtigen Forschung. Bei fibrotischen Erkrankungen spielt die Stroma-Immunzell-Achse eine entscheidende Rolle. Daher stellen aktivierte, fehlgeleitete Fibroblasten ein wichtiges Ziel für die Therapien dar. Stabil erzeugte CAR-T-Zellen gegen aktivierte Fibroblasten konnten in präklinischen Studien erfolgreich zur Reduzierung von Fibrose eingesetzt werden.

Behandlung von immun-mediierten Erkrankungen mit CAR-T-Zelltherapeutika

Ziel ist die Entwicklung von transienten CAR-Zelltherapeutika für die Behandlung von immun-mediierten Erkrankungen. Dazu werden neue mRNA-Techniken und Nanotransporter-Systeme entwickelt. Auf diese Weise sollen in einem Etablierungsprojekt CAR-T-Zellen gegen aktivierte Fibroblasten generiert werden. Zur Funktionstestung kommen humane 3D-Zellkultur- und Gewebemodelle der Fibrose sowie eine neuartige Imaging-Plattform zum Einsatz. Weiteres Ziel ist der Transfer der Technologie auf Natürliche Killer (NK)-Zellen, um Spender-unabhängige CAR-Zelltherapien zu entwickeln.

Wie wird diese Entwicklung zur Verbesserung des Status quo beitragen?

Auf der Kompetenzplattform werden mRNA-basierte CAR-Zelltherapeutika entwickelt, die ein erhöhtes Sicherheitsprofil aufweisen. Damit entsteht ein transienter ATMP-Ansatz zur Behandlung von fibrotischen Erkrankungen. Um den zukünftigen Bedarf von CAR-Zelltherapien erfüllen zu können, wird der Übergang von autologen (Patienten-eigenen) zu allogenen (Spender-fremden) Produkten gefördert, so dass mit einem Produktbatch möglichst viele Patient*innen behandelt werden können.

Zusammenbringen von komplementären Kompetenzen

Das Fraunhofer IZI leitet die Kompetenzplattform und die molekularbiologische ATMP-Entwicklung. Unterstützt wird die Plattform durch das Fraunhofer IAP-CAN mit seiner Expertise im Bereich maßgeschneiderter Nanotransporter-Systeme und durch das Fraunhofer ITEM mit seiner Kompetenz auf für RNA-Therapeutika, in silico Analytik sowie humane in vitro und ex vivo Fibrosemodelle.  Für die ATMP-Funktionstestungen kombinieren IZI und das Fraunhofer ISC (TLZ-RT) ihre zellanalytischen Kompetenzen auf dem Gebiet der 3D-Zellkultur und Gewebemodelle als Alternativen zu Tierversuchen.

Ausblick

Die Kompetenzplattform soll es der Fraunhofer-Gesellschaft ermöglichen, international kompetitiv im Bereich Zelltherapeutika für immun-mediierte Erkrankungen zu agieren. Bei Erfolg des Etablierungsprojektes sollen in Zusammenarbeit mit dem Fraunhofer ITEM weitere ex vivo Modelle von fibrotischen Geweben für die Testung der CAR-Zellen eingesetzt werden. Zugleich soll die Plattform mittelfristig um andere zelltherapeutische Wirkweisen (z.B. T-Zellrezeptor-modifizierte Zellen) sowie andere Zielindikationen (z.B. Arthrose) erweiterte werden.