Neues Testsystem für Medikamente zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis

Ein humanisiertes murines Arthritismodell zur Entwicklung innovativer Immun-Therapeutika für rheumatoide Arthritis

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist die häufigste entzündlich-rheumatische Gelenkerkrankung, die über einen immunmediierten chronischen Entzündungsprozess zu Gelenkzerstörungen und systemisch entzündlichen Auswirkungen führen kann. In Deutschland geht man von etwa 440.000 Erkrankten aus.

Derzeitige Therapien beruhen auf einer unspezifischen Unterdrückung des Immunsystems, die das Risiko schwerwiegender Infektionen impliziert. Trotz häufiger Krankheitsverbesserung erreichen sie nur selten ein Nachlassen der Krankheitsaktivität. Somit besteht trotz verbesserter Therapieoptionen weiterhin der medizinische Bedarf an personalisierten, nachhaltig wirksamen und verträglichen Behandlungsstrategien. 

Gegenwärtig hat die medikamentöse Behandlung der etablierten rheumatoiden Arthritis eine deutliche Verbesserung infolge der Inhibition von Effektorwegen durch Neutralisierung kritischer Entzündungsmediatoren wie zum Beispiel TNF, IL-6 u. a. mittels blockierender Antikörper bzw. synthetischer Inhibitoren Rezeptor-assoziierter Signalmoleküle (JAK-Inhibitoren) erfahren.

Etablierung eines humanisierten Mausmodells

© Fraunhofer IME

In diesem Projekt soll ein neues humanisiertes Mausmodell für die rheumatoide Arthritis (RA) als essenzielles Werkzeug der Entwicklung innovativer Therapiestrategien etabliert werden. Mausmodelle werden in der frühen Arzneimittelenwicklung eingesetzt, um die Wirksamkeit der gezielten pharmakologischen Beeinflussung einer Zielstruktur im komplexen Zusammenspiel einer Vielzahl von an der Krankeitsauslösung beteiligten Mechanismen vor Beginn klinischer Prüfungen am Menschen zu testen. Zur Verbesserung der Übertragbarkeit der tierexperimentellen Ergebnisse auf die therapeutische Situation am Menschen kommen im neuen Modell Mäuse zum Einsatz, in denen durch genetische Veränderung krankheitsrelevante murine Eiweißstoffe durch humane Strukturen ersetzt sind.

Initial soll das neue RA-Modell dazu verwendet werden, die molekularen Wirkmechanismen einer neuen Therapiestrategie zur Modulation von T-Zellen zu charakterisieren. Nachfolgend können diese Ergebnisse benutzt werden, um die Wirkstoffe in eine klinische Proof-of-Concept-Anwendung zu überführen.

Das Forschungscluster CIMD ermöglicht einen interdisziplinären Forschungsansatz

Kompetenzen der zwei Kerninstitute Fraunhofer IME und IZI werden im Rahmen dieses Projekts zusammengeführt:

  • Tiermodelle: etablierte Kollagen-Typ-II-induzierte Arthritis (CIA) als Standardmodell in der Wirkstoffentwicklung innovativer Antirheumatika (Fraunhofer IME)

  • Wirkstoffsuche und -validierung: Rekombinante Herstellung therapeutischer MHC/Peptidkomplexe (Fraunhofer IME) sowie modifizierter Exosomen aus mesenchymalen Stammzellen (Fraunhofer IZI)

Ausblick

In Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Holmdahl am schwedischen Karolinska-Institut, werden sogenannte Knock-in-Mauslinien, die anstelle muriner Antigen-präsentierender Moleküle die analogen menschlichen Varianten ausprägen, etabliert. Diese Moleküle werden dabei nicht nur auf den Antigen-präsentienden Zellen in der Zirkulation, den peripheren Geweben und sekundären immunologischen Organen (z. B. Lymphknoten), sondern auch in dem für Prägung der immunologischen Selbsttoleranz kritischen Thymus während der Reifungsvorgänge des Immunsystems exprimiert. Es kann in diesen Mauslinien daher der Einfluss der menschlichen MHCII-Moleküle (Moleküle, die wichtig für die Immunerkennung sind) auf die Aktivierung bzw. Entwicklung einzelner Zelltypen des angeborenen und adaptiven Immunsystems (z. B. T-Zellen, B-Zellen, Makrophagen, dendritische Zellen) untersucht werden. Die Prüfung neuer Medikamente in einem humanisierten Mausmodell (d. h. in einer Maus mit humanen Antigen-päsentierenden Molekülen) erlaubt den Forschern daher, Medikamente unter für die angestrebte spätere Anwendung im Menschen aussagekräftigeren Bedingungen experimentell hinsichtlich seiner Wirkungen in vivo zu testen.

Die Mauslinien dienen der Identifizierung neuer antigener Determinanten, die im Rahmen arthritogener Immunantworten erkannt und als potentielle Zielstrukturen für die Wirkstoffentwicklung immunmodulatorischer Antirheumatika genutzt werden sollen.